出发前，何宁还在公司的微信群中给了所有人一个例行的红包以示鼓励。
还有以寻找恶性肿瘤细胞见长的体液脱落细胞学（详见人民卫生出版社2011年出版的《体液脱落细胞学图谱》）、细针穿刺细胞学等。（二）与新技术互补而成为整合诊断的一部分细胞形态学与流式细胞免疫表型、细胞遗传学和分子学等诊断技术，各有千秋，互补性明显且互为学科基础。
光学显微镜最早由1590年荷兰眼镜制造商Jansen父子发明，虽然当时的复式显微镜只有10倍放大，却具有划时代的意义，没有显微镜就没有细胞学的诞生。细胞形态学的昨天、今天和明天 2016-08-25 06:00 · wenmingw 细胞形态学又称细胞学检查，是传统和经典的临床诊断方法，历史悠长。一、细胞形态学腾飞细胞形态学是伴随着显微镜（仪器或工具）的发明、染色血液染料（染色技术）的发现和改进以及骨髓穿刺术的创立而诞生起来的。MPO阴性原始单核细胞（尤其是中小型者）白血病，经流式免疫表型鉴定一部分为急性原始淋巴细胞白血病（图4）等。还有一些原始细胞白血病镜下形态非常相似而遗传学和基因重排则不同，而不同遗传学和基因重排血液肿瘤的治疗方案和预后常有明显差异。
但是，随着时代的变迁，细胞形态学的诊断地位也在发生着变化。具有这些特征再结合临床可以做出可靠的诊断，并与特定的细胞遗传学或融合基因相关，但由于不能提供分子靶向治疗和监测方面的信息，细胞形态学因诊断扩展的其他意义缺失而显示不足图7 APL细胞形态学特征具有早幼粒细胞异常增殖，颗粒密集（a）、胞体胞核改变（a、b）以及柴棒状Auer小体（b箭头）的形态特征者，结合血象和临床特征可以做出可靠的诊断，并与特定的细胞遗传学或融合基因相关，但由于不能提供分子靶向治疗和监测方面的信息，细胞形态学因诊断扩展的指导治疗和评判预后的意义缺乏而显示不足 三、重新定位自上世纪90年以来，细胞遗传学、细胞免疫学和细胞分子学方面的新技术取得了长足的进步，许多项目进入临床实验室，可以提供更多更佳的诊断、预后和个体化与分子靶向治疗方面的信息。（文献6）治疗非酒精性脂肪肝炎的治疗药物盘点多款治疗非酒精性脂肪肝炎的药物目前正处于临床Ⅱ期，且已有两款在研药物进入临床Ⅲ期。
4) Galmed制药公司的主打药物Aramchol以及吉利德的GS-0976（乙酰辅酶A羧化酶抑制剂）两款药物都表现出抑制脂质代谢的潜能，目前均处于临床中期。4) 夏尔的Volixibat是一种依赖于钠离子的胆汁酸运输抑制剂（ASBTi），目前正处于临床Ⅱ期。2) NAFLD治疗药物审批受体重影响控制体重有助于控制早期非酒精性脂肪肝炎病情。随着肥胖人口的增多，非酒精脂肪肝病患病人数势必将上涨。
2) 诺和诺德的降糖药Victoza，是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。（文献3）这种差异为药物研发带来了阻碍，是否真有必要开发针对早期NASH患者的药物？而且，我们目前没有办法预测哪些患者病情会恶化至晚期。
GEN大盘点：非酒精性脂肪肝在研药物及挑战 2016-09-04 06:00 · 369370 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是指除了酒精及其他明确损伤原因之外的元素所导致的肝脏疾病，主要表现为肝细胞内脂肪过度沉积，会进一步引发肝炎和肝纤维化。2) MediciNova公司的Tipelukast是一种靶向多个炎症点，目前处于临床中期。目前，为了评估其抗NASH的能力，临床中期试验正在进行中。3) Octeta Therapeutics公司的在研药物MSDC-0602，是一种靶向线粒体的胰岛素敏化剂，目前正处临床Ⅱ期。
目前，在小规模试验中已经被证实具有治疗NASH的功效。3) Galectin Therapeutics公司的GR-MD-02，是一种半乳凝集素3抑制剂，临床前试验已经证实其具备抗炎症和阻止纤维化的功效。胆汁酸/胆汁酸受体（FXR）通路胆汁酸及其他激活FXR的分子会从影响涉及NASH致病机理的多条途径。（文献5）因此，研究人员很难筛选最有效的靶向目标。
然而，由于非酒精性脂肪肝病患者基数本身较大，所以预估全球近2000万NAFLD患者将死于NASH肝硬化。目前，Elafibranor正处于临床Ⅲ期。
不可否认的是，该领域面临着很多挑战：1) NAFLD属于慢性疾病，发病率和死亡率相对其他恶性疾病较低非酒精性脂肪肝病通常没有明显症状，直至出现肝硬化并发症，只有5%的患者会发展成肝硬化，且仅1-2%患者会严重至需要肝移植甚至于死亡。Durect公司的DUR-928（核酸素修饰剂）。
除了治疗药物，如何预防、非侵入性准确诊断也将是我们需要解决的重点。Kadmon公司的一款Rho激酶-2抑制剂。Boehringer Ingelheim公司的SSAO/VAP-1（黏附蛋白抑制剂）。2) 吉利德的GS-4997是一种细胞凋亡信号调节激酶1（ASK-1）抑制剂，临床Ⅱ期数据已经显示该药物能够影响多个信号通路，包括胰岛素抵抗、脂质代谢和纤维化过程。参考文献：1. Rinella M, Charlton M. The globalization of nonalcoholic fatty liver disease: Prevalence and impact on world health. Hepatology 2016;64:19–22.2. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64:73–84.3. Ekstedt M, Hagstrom H, Nasr P, Fredrikson M, Stal P, Kechagias S, Hultcrantz R. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015;61:1547–1554.4. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, Torres-Gonzalez A, Gra-Oramas B, Gonzalez-Fabian L, Friedman SL, Diago M, Romero-Gomez M. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015;149:367–378.5. Asgharpour A, Cazanave SC, Pacana T, Seneshaw M, Vincent R, Banini BA, Kumar DP, Daita K, Min HK, Mirshahi F, Bedossa P, Sun X, Hoshida Y, Koduru SV, Contaifer D Jr, Warncke UO, Wijesinghe DS, Sanyal AJ. A diet-induced animal model of non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular cancer. J Hepatol 2016;65:579–588.6. Sanyal AJ, Friedman SL, McCullough AJ, Dimick-Santos L. Challenges and opportunities in drug and biomarker development for nonalcoholic steatohepatitis: findings and recommendations from an American Association for the Study of Liver Diseases-U.S. Food and Drug Administration Joint Workshop. Hepatology 2015;61:1392–1405.备注：文章编译、整理自Cracking the Enigma of Fatty Liver Disease。临床试验的终点必须根据不同病情而定制。
随着研究的深入，临床医生对于纤维化程度越来越重视。作为一种最为常见的肝脏疾病，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）影响着全球1/4人的健康，其病症主要是肝细胞脂肪堆积异常，进一步引发炎症、细胞损伤。
Madrigal Pharmaceuticals公司的MGL-3196（甲状腺激素β受体激动剂）。药物研发面临的挑战虽然目前没有治疗非酒精性脂肪肝炎、相关肝硬化的药物上市，但是不少企业正在致力于研发相应的治疗药物。
（文献1、2）早期非酒精性脂肪肝炎的典型病理特征是脂肪堆积、炎症及轻微纤维化，发展至晚期纤维化会严重化及导致肝硬化。除了上述4大类在研药物之外，还有不少致力于其他靶点的药物，具体如下：辉瑞的CP-94598（大麻素受体-1抑制剂）。
抗炎症/纤维化肝细胞炎症会进一步导致纤维化，所以抗炎症的药物会减缓纤维化过程。4) 缺乏统一的诊断手段和合理的药物审批监管目前，诊断非酒精性脂肪肝炎及其肝纤维化程度多依赖于肝组织活检。致力于阻断细胞凋亡的在研药物如下：1) Conatus 制药的Emricasan是一种口服半胱天冬酶抑制剂，可有效降低细胞炎症和凋亡指标，目前处于临床Ⅱ期。靶向这一信号通路的在研药物主要包括：1) Intercept公司的Ocaliva药物，于今年获批上市，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。
4) 吉利德的Simtuzumab抗体，通过阻断赖氨酰氧化酶样蛋白-2（LOXL-2）阻止纤维化，目前正处于验证其对抗NASH肝硬化的临床试验中（Ⅱ期）。总结未来，上述非酒精性脂肪肝病治疗药物将陆续交出答卷，它们有望填补未被满足的医疗需求。
本文针对这一最常见肝脏疾病，罗列了其药物研发面临的挑战，并盘点了多家企业的在研药物种类。3) 对NAFLD病理学定义复杂而混乱非酒精性脂肪肝的病理学过程较为复杂，受营养过剩、能量代谢异常影响，涉及多种信号传导、代谢通路、蛋白表达过程
虽然这些药物的作用机理不尽相同，但是药物靶标大致可分为4个方面：糖尿病/脂质、胆汁酸/胆汁酸受体（FXR）通路、细胞凋亡、抗炎症/纤维化。总结未来，上述非酒精性脂肪肝病治疗药物将陆续交出答卷，它们有望填补未被满足的医疗需求。
目前，Elafibranor正处于临床Ⅲ期。药物研发面临的挑战虽然目前没有治疗非酒精性脂肪肝炎、相关肝硬化的药物上市，但是不少企业正在致力于研发相应的治疗药物。2) MediciNova公司的Tipelukast是一种靶向多个炎症点，目前处于临床中期。此外，B超、血液检测及其他非侵入性测试也可以用于评估、诊断NASH并预测纤维化程度，但是准确程度不足侵入式组织活检。
本文针对这一最常见肝脏疾病，罗列了其药物研发面临的挑战，并盘点了多家企业的在研药物种类。靶向这一信号通路的在研药物主要包括：1) Intercept公司的Ocaliva药物，于今年获批上市，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。
（文献1）早期非酒精性脂肪肝炎患者（肝纤维化1、2期）会潜伏33年之久，且不会增加死亡率，而3、4期肝纤维化却会增加死亡风险。3) Octeta Therapeutics公司的在研药物MSDC-0602，是一种靶向线粒体的胰岛素敏化剂，目前正处临床Ⅱ期。
随着肥胖人口的增多，非酒精脂肪肝病患病人数势必将上涨。参考文献：1. Rinella M, Charlton M. The globalization of nonalcoholic fatty liver disease: Prevalence and impact on world health. Hepatology 2016;64:19–22.2. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64:73–84.3. Ekstedt M, Hagstrom H, Nasr P, Fredrikson M, Stal P, Kechagias S, Hultcrantz R. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015;61:1547–1554.4. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, Torres-Gonzalez A, Gra-Oramas B, Gonzalez-Fabian L, Friedman SL, Diago M, Romero-Gomez M. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015;149:367–378.5. Asgharpour A, Cazanave SC, Pacana T, Seneshaw M, Vincent R, Banini BA, Kumar DP, Daita K, Min HK, Mirshahi F, Bedossa P, Sun X, Hoshida Y, Koduru SV, Contaifer D Jr, Warncke UO, Wijesinghe DS, Sanyal AJ. A diet-induced animal model of non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular cancer. J Hepatol 2016;65:579–588.6. Sanyal AJ, Friedman SL, McCullough AJ, Dimick-Santos L. Challenges and opportunities in drug and biomarker development for nonalcoholic steatohepatitis: findings and recommendations from an American Association for the Study of Liver Diseases-U.S. Food and Drug Administration Joint Workshop. Hepatology 2015;61:1392–1405.备注：文章编译、整理自Cracking the Enigma of Fatty Liver Disease。